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我国学者在抗耐药阴性菌感染治疗研究方面取得进展

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文章来源:国基委-交叉科学部 | 原文作者:李忠涛、戴亚飞 | 原文链接:https://www.nsfc.gov.cn/publish/portal0/tab448/info95117.htm

图 感染原位激活的宿主防御肽模拟物前药设计策略与动物活体治疗效果

  在国家自然科学基金项目(批准号:T2325010)等资助下,华东理工大学刘润辉教授课题组在抗耐药阴性菌感染治疗研究方面取得进展。研究成果以“一种由耐药阴性菌感染激活的宿主防御肽模拟物前药(A host defense peptide-mimicking prodrug activated by drug-resistant Gram-negative bacterial infections)”为题,于2025年6月4日以封面文章发表在国际权威期刊《科学·转化医学》(Science Translational Medicine),论文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adl4870。

  耐药革兰氏阴性菌感染死亡率高,新药研发严重滞后甚至枯竭,是全球重大公共卫生威胁。宿主防御肽(HDP)及其模拟物因广谱抗菌活性和低耐药性优势,在耐药菌感染治疗领域的研究中被寄予厚望。但是这类正电荷大分子在体内可能与宿主细胞和负电荷生物大分子等发生非特异性相互作用,产生溶血毒性、生物利用度低等不良反应。

  刘润辉教授课题组提出感染部位原位激活的HDP模拟物前药策略。通过2,3-二甲基马来酸酐修饰HDP模拟物侧链氨基,屏蔽其正电荷,从而提高生物相容性并延长血液循环时间;在感染部位的酸性微环境中,前药可被激活并恢复正电荷,实现精准抗菌和病灶部位富集。这一设计在实现“生理环境隐形、感染部位激活”响应性精准抗感染治疗的同时,还可将原本因毒性和生物利用度等问题受限的多肽类化合物转化为具有体内应用潜力的候选药物分子,为感染组织原位响应性抗菌药物开发提供了新思路。以HDP模拟聚(2-噁唑啉)作为概念验证,基于该策略开发的抗菌前药在耐药阴性菌引起的皮下脓肿、中性粒细胞减少状况下的大腿感染、肾脏感染、肺部感染及腹膜炎等动物感染模型中均表现出优异的治疗效果,且长期使用未诱发细菌耐药性。

  研究成果提出了感染原位激活的HDP模拟物前药设计策略,提升了化合物的生物安全性、生物利用度和体内疗效,拓展了新型抗耐药菌活性分子的研究思路和临床应用潜力,为抗耐药菌感染药物研究提供了新思路。