图 SMPD3作为脂毒性感受器破坏细胞膜鞘脂代谢平衡，促进MASH进展机制示意图
在国家自然科学基金项目（批准号：82222071、22337003、82322063）等资助下，中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、上海交通大学附属瑞金医院谢青教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员和刘雅萌副研究员等开展合作，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎原创药物靶标研究方面取得进展。相关成果以“肝脏鞘磷脂磷酸二酯酶3通过扰乱细胞膜鞘脂代谢促进脂肪性肝炎（Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism）”为题，于2025年2月26日在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）杂志在线发表。论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00016-6。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝硬化和肝癌的主要诱因，影响全球约25%的成年人，目前尚缺乏有效的干预手段。MASH以脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症和纤维化为主要病理特征。尽管抑制脂质从头合成能够有效减少肝脏脂质积累，但在阻止MASH进展方面效果不一，且全面抑制脂质合成可能影响膜系统稳定性而加剧肝脏损伤。因此，MASH恶化的核心驱动因素可能不在于总脂质负担，而在于特定毒性脂质引发的病理级联反应。鞘脂及其核心代谢物神经酰胺被认为是产生脂毒性的关键分子，但在MASH进展中鞘脂代谢网络的变化规律尚未阐明。
研究团队通过对MASH患者和小鼠模型的鞘脂谱进行分析，确定了细胞膜上的鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）是促进MASH肝脏神经酰胺蓄积的关键驱动因子。尽管SMPD3在健康肝脏表达极低，但脂毒性诱导的DNA损伤通过抑制sirtuin 1（SIRT1），触发MASH发病期间SMPD3的病理性上调；SMPD3通过破坏细胞膜小窝区域的鞘脂代谢平衡，增强脂肪变性肝细胞的小窝依赖性脂质摄取和细胞外囊泡分泌，从而加剧炎症和纤维化，推动疾病进展。因此研究提出SMPD3是连接MASH关键病理特征的中心枢纽和潜在治疗靶标；进一步通过小分子化合物双靶点设计及活性筛选，发现了同时激活SIRT1并抑制SMPD3的双靶点化合物，在多种MASH动物模型中展现出优于单靶点药物的治疗潜力（图）。
该研究揭示了肝细胞膜鞘脂代谢失衡是MASH进展的重要特征，提出精准干预肝脏SMPD3恢复膜鞘脂代谢或有助于改善MASH。该研究成果为MASH治疗提供了潜在原创药物靶标和先导化合物。